2024年诺贝尔生理学或医学奖得主Victor Ambros（左）和Gary Ruvkun（右）

（图片来源：诺贝尔奖委员会官网）

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予美国麻省大学医学院教授Victor Ambros和哈佛大学医学院教授Gary Ruvkun，以表彰他们发现了调控基因活动的基本原理。

Victor Ambros

1953年出生于美国新罕布什尔州汉诺威。他于1979年获得麻省理工学院（MIT）博士学位，并于1979-1985年在麻省理工学院从事博士后研究。1985 年，他成为哈佛大学 (哈佛大学)首席研究员。1992-2007年，他担任达特茅斯医学院教授，现担任马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院 Silverman自然科学教授。

Gary Ruvkun

1952年出生于美国加利福尼亚州伯克利。1982年获得哈佛大学博士学位。1982年至1985年，他在麻省理工学院(MIT)担任博士后研究员。1985年，他成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员，现为哈佛医学院遗传学教授。

今年的诺贝尔奖聚焦于细胞中控制基因活动的重要调节机制的发现！DNA中储存的遗传信息复制到信使RNA（mRNA）中；根据mRNA的指令，核糖体将一个个氨基酸分子合成肽链，并产生蛋白质。其中，调控机制（如转录因子、microRNA等）在转录和翻译过程中发挥关键作用，影响基因表达的效率和特异性。

microRNA（miRNA）是长度约为22个核苷酸的非编码RNA。miRNA通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。miRNA的这种负向调控机制在细胞增殖、分化和应对外部刺激等生物过程中起着至关重要的作用。

miRNA的发现对于了解基因如何调控，细胞如何运作，以及生物体如何发育至关重要。然而，1993年microRNA的发现却遭到了多年“沉默”，还被认为这种机制只存在于个别生物中，与人类无关，直到后来发现另一种microRNA，现在人们知道这种microRNA存在于整个动物界。

miRNA：被沉默的“奇异”发现

microRNA（miRNA）及其功能的发现可以追溯到20世纪80年代。当时Ambros和Ruvkun博士还是麻省理工学院的博士后研究员，Ambros和Ruvkun对不同细胞类型的发育方式很感兴趣，他们在研究lin-4和lin-14基因如何调节秀丽隐杆线虫（C.elegans）的发育时间。想要了解lin-4基因突变如何阻止秀丽隐杆线虫幼虫发育成完全成形的动物？lin-14基因突变又是如何导致幼虫过早成熟的？

1989年，Ambros证实lin-4可抑制lin-14活性。然而，lin-4是如何实现这种抑制的尚不清楚。1991年，Ruvkun证实了lin-14序列中的遗传异常与lin-4所针对的信使RNA产生的lin-14蛋白过量产生有关。1992年，Ambros成功分离并克隆了lin-4。他发现该基因的产物并不是他所预期的标准调控蛋白，而是一种约22个核苷酸长的非蛋白质编码RNA细小链，这种RNA在其他线虫物种中是保守的。

后来，Ambros和Ruvkun合作比较了lin-4和lin-14序列，发现22个核苷酸的lin-4 RNA和3' UTR部分互补，并且与其他线虫lin-4和lin-14基因相比，短互补区在进化上高度保守。他们假设lin-4 RNA通过结合其3' UTR序列来调节lin-14。Ruvkun随后表明lin-4控制lin-14 mRNA翻译成蛋白质，正是通过这种途径，lin-4实现了对lin-14的抑制。

1993年，Ambros和Ruvkun在《Cell》杂志上连续发表了两篇研究论文，描述了这些惊人的发现。然而，这一发现并没有被视为一项重要突破，部分原因是lin-4基因只存在于秀丽隐杆线虫中。

（图片来源：诺贝尔奖委员会官网）

miRNA：由沉默到巨大轰动

2000年，Ruvkun研究小组发现了秀丽隐杆线虫中的第二个microRNA—let-7，这一条具有21个核苷酸长度的非编码miRNA，通过靶向lin-41基因的3’UTR降低lin-41的表达。这种基因调控机制与lin-4相同，与lin-4不同，let-7基因高度保守，存在于整个动物界（let-7在果蝇、斑马鱼、海胆和人类中都有表达）。这意味着microRNA的活性并不仅限于一种秀丽隐杆线虫！向“沉默”的科学家们致敬，数十年研究的成果彻底打破人们对microRNA认知边界，为后续miRNAs的研究打下铺垫。

自这一发现之后，研究人员已发现超过1,000种独特的人类miRNA，它们负责调节一半以上的人类基因！如果基因调控出现问题，就会导致癌症以及人类和其他动物中发现的其他疾病，如听力丧失和骨骼疾病等。miRNA现已与多种正常和病理活动有关，包括胚胎发育、肌肉功能、心脏病和病毒感染等。

（图片来源：诺贝尔奖委员会官网）

miRNA：研究展望

研究miRNA 的意义在于其在基因表达调控中的核心角色，这不仅揭示了细胞如何通过精细调节适应环境变化，还帮助我们深入理解多种疾病的分子机制，尤其是在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等方面。

随着miRNA 研究的深入和深度测序技术的进步，研究者们发现miRNA 不仅局限于细胞质，还广泛存在于其他细胞器，如线粒体和细胞核。不同的细胞定位显著影响 miRNA 的功能，例如，miR-1在肌细胞形成过程中进入线粒体以促进特定靶基因的翻译，而在神经干细胞中发现的核内 miRNAs（如miR-19、miR-320等）则表现出不同的调控机制，许多相关机制尚未明确。还有很多基因调控“机密”等待着我们去发现！

致敬诺贝尔奖获得者，及在微小RNA领域继续耕耘的研究者！

Reference：

1. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

2. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

3. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

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5. Jeffries CD, Fried HM, Perkins DO. Nuclear and cytoplasmic localization of neural stem cell microRNAs. RNA. 2011 Apr;17(4):675-86.

6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/