重磅发布

近日，泓迅生物参与合作的研究成果“Dendritic translation and neuroproteasome-mediated degradation of endogenous tau revealed by STARFISH” 在 Nature 系列期刊 《Nature Neuroscience》 正式在线发表（2026年8月13日）。Synbio Technologies（泓迅生物）为共同合作单位，为 STARFISH 探针合成等核心工作作出重要贡献。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-026-02398-7

文献解读—研究背景

阿尔茨海默病（AD）中，tau 蛋白从轴突向胞体树突区错误定位并形成纤维状聚集体，是核心病理特征之一。传统观点认为，轴突 tau 过度磷酸化后从微管脱落，并扩散至胞体树突区。然而，内源性 tau 的合成与降解动态，尤其是新合成 tau 的亚细胞翻译位点及其降解机制，长期缺乏高分辨率研究工具。

该研究开发了 STARFISH（spatially-resolved translation of endogenous RNA FISH），一种可在单分子灵敏度和近密码子分辨率下可视化内源性mRNA 翻译定位的方法，并据此重新解析了 tau 的翻译、降解与聚集机制。

STARFISH 技术原理与验证

STARFISH 将单分子 FISH 与超高效邻近连接 assay（PLA）结合，检测 18S rRNA 与目标 mRNA 之间的邻近信号。作者通过

可点击探针提高可靠性和灵敏度，并在杂交序列与点击手柄之间设计14 nt 半柔性 linker，以最小化 18S rRNA 探针与目标 mRNA 探针产生阳性 PLA 信号所需

距离，从而实现近密码子分辨率。

该研究对STARFISH 进行了系统验证：

• 针对Arc、Camk2a、Actb 等 mRNA，STARFISH 信号对嘌呤霉素和 Homoharringtonine（HHT）处理完全敏感；

• HHT 脉冲-追踪实验显示，HHT 洗脱后 STARFISH 信号沿 CDS 随时间恢复，证明其检测的是活跃翻译核糖体；

• 分辨率约3 个密码子，优于现有方法约 40+ 密码子；

• STARFISH 仅需多聚甲醛固定，不使用甲醇，保留蛋白表位，兼容后续抗体染色和 3D 重建。

此外，STARFISH 可检测活动依赖性翻译：TTX 降低、bicuculline 增加 STARFISH-Arc/Camk2a 信号；Theta Burst Stimulation 在脑切片中增加 CA1 信号；4-AP 在体内增强 STARFISH-Arc 信号。

主要研究发现

1.Tau 仅在神经元树突中翻译

尽管Mapt mRNA 广泛分布于胞体树突区，STARFISH-Mapt 信号仅在 MAP2+ 树突中检测到，轴突和胞体中无可靠信号。2D 和 3D 分析均显示，轴突中的 STARFISH-Mapt 信号来自轴突与树突节段重叠。培养神经元从 DIV1 到 DIV6 发生从胞体/神经突翻译向树突翻译的转换。

该结果与Puro-PLA-Tau 在胞体中的信号形成对比。作者认为，Puro-PLA-Tau 的胞体信号可能来自嘌呤霉素化新生多肽的扩散，而 STARFISH 不依赖可扩散信号，因此能更准确地定位 tau 翻译位点。

2.新合成 tau 被神经蛋白酶体降解

作者利用30 秒 35S 甲硫氨酸/半胱氨酸脉冲标记和 tau 免疫沉淀，发现新合成 tau 在 30–60 秒内近 50% 被降解。Epoxomicin 和细胞不透性 iBEp 均可抑制该降解。iBEp 选择性抑制神经蛋白酶体，而非胞质蛋白酶体。Puro-PLA-Tau 在 iBEp 处理后增加约 3.5 倍，而 Puro-PLA-Actin 和 Puro-PLA-Tubulin 无显著变化。

此外，核糖体和STARFISH-Mapt 均与神经蛋白酶体邻近：

27.3 ± 8.6% 核糖体与神经蛋白酶体共定位；

37.6 ± 4.0% STARFISH-Mapt 信号位于神经蛋白酶体 0.2 μm 内。

这些数据表明，神经蛋白酶体在树突中负责共翻译或翻译周边降解新合成tau。

3.翻译依赖的 tau 聚集

在hTau-KI 原代神经元中，iBEp 或 Sulfo-MG 诱导 tau 聚集，而 cycloheximide 可阻断该过程。在体内，hTau-KI 小鼠海马中 iBEp 与 cycloheximide 共注射后，sarkosyl 不溶性 tau、AT8 阳性信号和 ThioS 阳性聚集均显著减少。结果表明，神经蛋白酶体抑制诱导的 tau 磷酸化和聚集依赖持续蛋白质合成。

泓迅生物：探针合成赋能前沿发现

泓迅探针的核心技术参数：

• 可点击化学修饰：探针携带Tetrazine 或 Azide 点击化学手柄，支持后续与荧光染料或 UnFold 探针的高效点击连接

• 14 nt 半柔性 linker：在杂交序列与点击手柄之间精确设计柔性间隔，减少空间位阻，使 18S rRNA 探针与目标 mRNA 探针能在极近距离内发生 PLA 反应

• 严格的结构控制：探针长度20–24 bp，间隔 40–60 bp，GC 含量 35–50%，Tm 不超过 44°C

• RNAse-free 合成：全程无 RNAse 环境，确保后续点击反应、UnFold 连接、滚环扩增和免疫染色的兼容性

正是这些精密设计的探针，支撑了STARFISH 在 Arc、Camk2a、Actb、Mapt 等多个转录本上的成功应用，使作者能够发现 tau 仅在树突翻译、新合成 tau 被神经蛋白酶体降解等一系列关键生物学结论。

泓迅生物：高效、快速、稳定的生物偶联方案

泓迅生物自2019 年起开展 DNA 序列修饰点击化学合成，生产工艺稳定，可为客户提供可靠、可重复的修饰服务。

泓迅生物可提供覆盖多种点击化学基团（DBCO、BCN、TCO、Tz、Azide、Alkyne等），兼顾高连接效率、快速反应动力学、无水条件兼容性与批次稳定性，可为复杂修饰需求提供灵活、可靠的合成方案。

• DBCO 与叠氮（N3）连接：可在弱酸性、弱碱性及中性条件下完成，连接效率可达95% 以上，一般 1–3 小时即可完成。该体系亦适用于无水试剂环境，修饰成本具有竞争力，可有效替代传统 SMCC 连接方式，具备效率高、质量稳定等优势。

• TCO 与 Tetrazine 连接：反应速度极快，可在5 秒内完成连接，尤其适用于修饰基团连接及无水条件，是快速偶联场景的理想选择。

点击化学修饰可广泛应用于修饰基团与小核酸连接、小核酸与小核酸连接、CPG 免疫佐剂与抗体连接等多种生物偶联需求。