mRNA疫苗

Advanced Materials

2026年8月，Moderna与默沙东宣布个性化mRNA癌症疫苗联合PD-1抑制剂在黑色素瘤Ⅲ期临床试验中取得阳性结果，这是全球首个在Ⅲ期注册临床中成功的个体化新抗原疗法。这一进展进一步验证了mRNA疫苗在肿瘤免疫治疗中的临床潜力。与此同时，mRNA疫苗的免疫激活与免疫调节之间的平衡仍是影响疗效的关键问题。

近期发表于Advanced Materials的一项研究揭示了mRNA疫苗诱导树突状细胞PD-L1上调的机制：疫苗在诱导DC抗原呈递的同时，通过I型干扰素–STAT1信号上调DC表面PD-L1，进而与T细胞PD-1结合，抑制T细胞priming，形成疫苗诱导的获得性免疫抵抗。理解这一机制，对于优化下一代mRNA疫苗的设计具有重要意义。

1.2026：mRNA癌症疫苗的“大年”

如果要为2026年目前生物医药领域选一个关键词，“mRNA癌症疫苗”可能是最有力的候选之一。

8月19日，默沙东与Moderna联合宣布，个性化mRNA癌症疫苗Intismeran Autogene（mRNA-4157/V940）联合帕博利珠单抗，在高危黑色素瘤切除术后预防复发的Ⅲ期临床试验中，无复发生存期和无远处转移生存期均达到关键终点。入组的1137名患者中，试验组接受个性化疫苗联合K药治疗，对照组仅用K药。此前Ⅱ期5年随访数据显示，联合治疗相比单药可降低49%的复发或死亡风险-。这一结果被业内评价为“癌症疫苗数十年研发历程中的里程碑”。

与此同时，在2026年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，瑞金医院沈柏用团队公布了胰腺癌mRNA疫苗XP-004的Ⅰ期数据。沈柏用教授表示，XP-004近10个月零复发、免疫应答100%的早期数据，验证了该款mRNA疫苗的安全性与有效性。尽管目前样本量较小、随访尚未到达胰腺癌24–36个月复发高峰，长期生存仍需继续观察，但已充分证明该路线的临床价值。这是全球第一个“通用型疫苗序贯个性化疫苗”的临床研究，为胰腺癌这一最凶险的实体瘤提供了全新的免疫辅助方案。

产业端同样热闹。国内达冕疫苗完成3000万元战略融资加速mRNA肿瘤疫苗管线，康华生物拟以最高6.32亿元全资收购纳美信加码mRNA技术平台。

2026年是治疗性RNA的关键分水岭：线性mRNA已从疫情应急平台转变为成熟、多元化、现代药理学的永久支柱。但热闹之下，临床数据同时显示，并非所有患者都能从mRNA癌症疫苗中获益。部分黑色素瘤和胰腺癌患者接种后未能产生有效的抗原特异性T细胞反应。Advanced Materials最新发表的研究从免疫调控机制层面解释了这一现象。这篇研究指出，疫苗诱导的PD-L1上调是限制疗效的重要机制之一。

2.核心发现：mRNA疫苗诱导DC上调PD-L1

研究团队用MC3-LNP包裹OVA mRNA处理骨髓来源树突状细胞，发现抗原呈递水平越高，DC表面的PD-L1表达也越高。抗原呈递阳性的DC中，PD-L1丰度最高达到未呈递抗原DC的2.3倍。

机制层面，转录组测序显示mRNA疫苗处理后DC中MHC-I、Cd274（PD-L1）及干扰素刺激基因同步上调，GSEA富集于I型干扰素应答通路。关键的遗传学证据来自Ifnar1敲除BMDC：在IFNAR1缺失的细胞中，mRNA疫苗或IFN-α处理均无法诱导PD-L1上调，STAT1磷酸化也被完全阻断。这意味着，抗原呈递DC通过I型干扰素自分泌信号上调PD-L1，经PD-L1/PD-1相互作用抑制了CD8⁺ T细胞的激活。在Ifnar1敲除小鼠中，DC priming CD8⁺ T细胞的能力显著增强。

这一发现之所以重要，是因为它揭示了一个结构性的困境：mRNA疫苗的有效性高度依赖I型干扰素对DC的激活，但同一条通路同时也在诱导免疫抑制信号。 研究还发现，LPS、STING激动剂MSA-2、TLR7/8激动剂R848均可不同程度诱导DC PD-L1上调，说明这一负反馈机制并非mRNA疫苗独有，而是天然免疫激活的共性后果。

3.SCORV策略

SCORV将抗原mRNA与siPD-L1共包封于同一LNP，使DC在呈递抗原的同时敲低PD-L1。

• 不影响抗原呈递水平，增强CD8⁺ T细胞增殖及IFN-γ、TNF-α、Granzyme B分泌。
• 先导LNP A2B19C2（表观pKa约6）显著提高淋巴结靶向、siRNA积累和DC摄取，同时降低局部炎症。

在同一DC内同步实现抗原呈递与PD-L1沉默，避免全身性检查点阻断，且无需外源佐剂。

4.治疗验证与创新点

• 黑色素瘤模型中，SCORV联合CD8⁺ TIL增加抗原特异性CD8⁺ TIL在淋巴结和肿瘤中的积累，扩增交叉呈递cDC1，减少抑制性DC。
• 肝癌模型中，circRNA编码新抗原的SCORV联合TIL实现显著肿瘤消退，降低Treg频率，增强IFN-γ⁺和Granzyme B⁺ CD8⁺ T细胞。
• circRNA新抗原可持久表达并避免中枢免疫耐受。

该研究提出了mRNA疫苗设计的一项理性原则：在增强抗原呈递的同时，必须同步解除疫苗诱导的PD-L1负性调控，才能实现更有效的T细胞priming。SCORV通过在同一DC内共递送抗原RNA和siPD-L1，实现了抗原表达与检查点沉默的时空协调，为下一代mRNA癌症疫苗和TIL联合治疗提供了可推广的策略。

泓迅生物全流程一站式服务

值得一提的是，该文献在先天免疫激动剂相关实验中引用了泓迅生物提供的CpG ODN免疫佐剂。CpG ODN作为TLR9激动剂，可促进DC成熟和Th1型免疫反应，是该研究评估天然免疫激活与PD-L1调控关系的重要工具之一。泓迅生物可提供CpG ODN等免疫佐剂的定制合成与供应，支持疫苗佐剂机制研究和配方开发。

此外，泓迅生物依托Syno®合成平台，可提供从序列设计、RNA合成、siRNA化学修饰到LNP递送系统构建的一站式服务。

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参考资料

1. 达冕疫苗完成3000万元战略融资

2. https://m.stnn.cc/detail/6a9165815db93444753ceb6b.html

3. 康华生物：拟6.32亿元分三期全资收购mRNA企业纳美信

4. https://m.21jingji.com/timeline/8a2970ac3c98b139d43b577fa2c12655.html

5. Cesare Di Nitto, Paloma H. Giangrande, 2026: A watershed year for RNA therapeutics—From breakthrough vaccines to chronic indications and beyond,Molecular Therapy Nucleic Acids, Volume 37, Issue 4, 2026,103085, ISSN 2162-2531,

6. Huang L, Chen F et al. Self-Cooperative RNA Vaccine Mitigates Dendritic Cell-Mediated Acquired Immune Resistance to Potentiate Cell Therapy for Solid Tumors. Adv Mater. 2026 Aug;38(46):e18422.