溃疡性结肠炎（UC）作为一种慢性肠道炎症性疾病，正以惊人的速度在全球蔓延。尽管科学界已投入大量研究，其核心发病机制仍如迷宫般复杂。近期，一项发表于《Redox Biology》的研究揭示了ERβ缺乏通过线粒体分裂→线粒体DNA泄漏→激活cGAS-STING通路→加速结肠上皮细胞衰老→破坏肠道屏障并引发炎症的全新机制，为UC的预防与治疗提供了新靶点和新思路。

ERβ：被低估的肠道“守护基因”

临床证据链：研究团队发现，UC患者结肠组织中ERβ表达水平显著低于健康人群，且表达量与疾病严重程度（改良Mayo评分）呈强烈负相关。绝经后女性ERβ表达最低，恰是该人群UC高发期，提示ERβ是关键的遗传易感因子。

结肠组织ER β表达与UC患者病情严重程度的相关性

动物模型验证：ERβ基因全身敲除（KO）小鼠在无刺激下即出现自发结肠炎；在DSS诱导下，发病更早、死亡率更高、肠道损伤更严重。这直接证实ERβ缺失是UC的“加速器”。

创新机制解析：“线粒体分裂 - 细胞衰老”轴

这是本研究最突破性的贡献，将细胞能量代谢、衰老与肠道炎症紧密串联：

1.ERβ缺失→线粒体过度分裂

ERβ作为一种转录因子，正常情况下结合于线粒体分裂关键基因Drp1的沉默子区域，抑制其表达。ERβ缺失后，Drp1表达失控，导致线粒体（细胞的“能量工厂”）过度分裂、功能紊乱。

2.线粒体分裂→ mtDNA泄漏→ cGAS-STING激活

过度分裂的线粒体无法维持完整性，其内部的线粒体DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中。泄漏的mtDNA被胞质中的“警报器”cGAS识别，进而激活STING信号通路——这是一条已知的促炎与促衰老核心通路。

3.cGAS-STING激活→结肠上皮细胞衰老

通路激活直接推高细胞衰老标志物（P16、P21、β-Gal）的表达，导致结肠上皮细胞进入不可逆的衰老状态。衰老细胞不仅失去正常功能，还会分泌大量促炎因子（SASP），如IL-6、IL-8。

4.细胞衰老→双重打击导致UC易感

屏障破坏：衰老上皮细胞增殖能力下降、凋亡增加，肠道物理屏障出现“漏洞”。

炎症启动：SASP因子直接招募并激活免疫细胞，引发持续性低度炎症。

结果：一个“漏洞百出”且“烽火连天”的肠道环境，极易在饮食、压力等轻微刺激下爆发为典型UC。

本研究不仅描绘了“ERβ缺失→ Drp1介导线粒体分裂→ mtDNA-cGAS-STING通路激活→上皮细胞衰老→屏障破坏与炎症→ UC易感”这一清晰而新颖的发病链条，更示范了如何运用先进的AAV基因递送技术在活体动物中对其进行精准验证。

AAV病毒包装技术：本研究的“基因手术刀”

本研究的机制深度验证，高度依赖于能够实现细胞类型特异性基因操作的AAV病毒技术。

AAV在本文中的三大核心应用与价值：

精准细胞靶向，排除干扰

使用AAV9-villin-shEsr2病毒：通过结肠上皮细胞特异性villin启动子，仅在该细胞中敲低ERβ，避免了全身敲除模型中免疫、内分泌等多系统混杂影响，精准锁定ERβ在肠道上皮细胞内的独立功能。

构建因果模型，验证假说

使用AAV9-villin-P16病毒：人为仅在结肠上皮细胞中过表达衰老蛋白P16，成功模拟了“细胞衰老”这一单一变量，并直接观察到UC易感性增加，建立了“上皮细胞衰老→ UC易感”的因果关系。

提供治疗思路验证

使用AAV9-villin-Esr2病毒：在结肠上皮细胞中特异性过表达ERβ，逆转了疾病易感性，证明了靶向增强肠道ERβ表达的治疗潜力。

泓迅生物——AAV包装服务赋能

泓迅生物提供的AAV包装服务如何支撑此类尖端研究：

• 定制化载体构建能力

根据研究者设计的villin-shEsr2、villin-P16等序列，泓迅生物可高效完成质粒构建、病毒包装与纯化，提供高滴度、高感染活性的AAV9病毒颗粒。AAV9血清型对肠道上皮细胞具有天然的高转导效率，是本研究的理想选择。

• 严格的质量控制体系

确保病毒无支原体污染、空壳率低、批次间稳定性高，满足动物体内实验的严格要求，保障实验结果的可靠性与可重复性。

• 一站式技术解决方案

从最初的载体设计咨询、到病毒生产、再到体内注射技术指导，泓迅生物提供全流程支持，让科研人员能专注于科学问题本身，而非技术细节。

泓迅生物作为可靠的病毒包装服务提供商，为此类机制研究提供了坚实的技术支持，助力科研人员实现从基因到表型的精准解析。

未来，随着AAV技术的不断进步与优化，其在基因治疗、疾病模型构建及机制研究中的应用将更加广泛，为多种疾病的预防与治疗带来新的可能性。

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泓迅生物依托于AI赋能的生物智能分析专利技术，以及近百亿碱基合成经验，为您提供从基因合成、载体构建到蛋白质表达和纯化的一站式服务。

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[1] Guo Y, He Y, Zhu Y, et al. Estrogen receptor β deficiency increases the susceptibility to ulcerative colitis by inducing mitochondrial fission and consequently accelerating senescence of colonic epithelial cells. Redox Biol. 2025 Dec;88:103919.