在生物医药创新的浪潮中，小核酸药物以其精准靶向、设计灵活和研发周期短的优势，正成为治疗疑难疾病的新希望。其中，反义寡核苷酸（ASO）作为技术成熟、应用广泛的核酸药物，仅2023年全球销售额就达到约32亿美元，成为基因治疗领域的重要支柱。

基因的“精准导航系统”

反义寡核苷酸（ASO）是一类经化学修饰的短链单链核酸分子，遵循碱基互补配对原则，能够像“分子导航”一样精确识别并结合特定的靶标RNA或DNA序列。其作用机制类似于“基因剪刀”——通过特异性结合目标信使RNA（mRNA），调控致病基因的表达。具体而言：

• 靶向沉默：ASO与疾病相关的mRNA互补配对，阻断其翻译蛋白质的过程，从源头抑制致病蛋白生成；
• 诱导降解：通过激活细胞内RNase H1酶，直接切割降解目标mRNA；
• 精准调控：可针对基因突变位点或剪接异常进行干预，适用于遗传病、肿瘤、病毒感染等领域。

这些药物通过化学修饰增强稳定性和靶向性，克服了早期核酸药物易降解、细胞穿透性差的缺点。

ASO药物的独特优势

与传统小分子药物和抗体药相比，ASO直接作用于遗传信息的传递环节，从源头上干预致病基因的表达，为许多“不可成药”靶点提供了新的治疗可能。

• 靶点丰富：ASO作用于mRNA水平，能够靶向传统药物难以作用的“不可成药”靶点，为攻克遗传性疾病和其他难治性疾病提供了可能。
• 研发周期短：ASO设计主要基于mRNA序列，从实验室到临床的研发流程比蛋白靶向药物更为快捷。
• 特异性强：ASO根据目标RNA人工设计，目标明确，靶点特异性极高。
• 效果持久：ASO能够在细胞内长时间发挥作用，实现长效治疗，显著延长给药间隔，有些甚至可以达到数月一次。

技术难点：研发的“深水区”

尽管ASO平台前景广阔，但其开发仍面临多重挑战：

• 递送系统限制：尤其是中枢神经系统靶向，需依赖鞘内注射等方式，患者依从性差。
• 脱靶效应风险：非特异性结合可能引发毒性反应。
• 化学修饰优化难度大：需平衡稳定性、免疫原性与功能活性。
• 个体化设计复杂：如罕见病中的深部内含子突变，需量身定制ASO序列

ASO的应用突破

1998年，FDA批准了全球首款ASO药物Vitravene上市，用于治疗艾滋病患者的眼部CMV病毒感染。ASO药物的发展历经数十年技术积累，截至目前，全球已获批的小核酸药物有22款，包括12款ASO药物、7款siRNA药物、2款配体类药物以及1个寡核苷酸端粒酶抑制剂。其中12款ASO药物从最初的罕见病扩展至心血管代谢性疾病、肝病、神经系统疾病等多个领域。

1.神经肌肉与神经系统疾病

对于许多由特定基因突变导致的神经疾病，ASO药物能直接从RNA层面进行干预，实现根源性治疗。

• 脊髓性肌萎缩症（SMA）：诺西那生钠通过调控基因剪接，有效增加功能性SMN蛋白，已成为SMA的标准疗法，商业上亦取得巨大成功。
• 肌萎缩侧索硬化（ALS）：托弗森可靶向降解SOD1 mRNA，延缓特定类型ALS患者的疾病进展。
• 杜氏肌营养不良症（DMD）：依特利森等药物利用“外显子跳跃”技术，帮助患者产生部分功能性的肌营养不良蛋白。

2.代谢性与心血管疾病

ASO药物的长效优势，为需要长期用药的慢性病患者提供了变革性的治疗方案。

• 高脂血症：佩拉卡森通过靶向降低脂蛋白(a)，直接干预心血管残余风险，市场前景广阔。
• 高血压：齐尔贝西兰能从源头阻断血管紧张素原的产生，单次给药可实现长达数月的血压控制，极大改善患者依从性。
• 痛风/高尿酸血症：在研药物如YJH-012展现了ASO在长效降尿酸方面的巨大潜力，有望改变传统长期服药模式。

3.肝脏相关疾病

肝脏是ASO药物最易靶向的器官之一，因此在肝病治疗领域取得了显著进展。

• 慢性乙型肝炎：如GSK836等ASO药物能靶向所有乙肝病毒转录本，为追求乙肝“临床治愈”带来了全新希望。
• 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：该领域研发活跃，全球药企正通过合作积极开发ASO疗法，以解决目前无药可用的困境。

ASO小核酸药物已经从概念验证阶段进入快速发展期，其应用领域不断扩展。从最初的罕见遗传病到常见的慢性疾病，从肝脏到全身多组织靶向，ASO药物正在变革许多疾病的治疗模式。随着化学修饰、递送系统和个性化筛选平台的不断进步，ASO正成为连接基因信息与治疗干预的桥梁。

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