本期为大家解读一篇发表于《Advanced Science》的研究论文，题为《LNMAC Promotes Cervical Squamous Cell Carcinoma Lymphatic Metastasis via Epigenetic Regulation of FGF2‐Induced Lymphangiogenesis》。该研究深入揭示了环状RNA LNMAC在宫颈鳞状细胞癌（CSCC）淋巴结转移中的关键作用及全新分子机制。

1. 研究背景：科学前沿

宫颈癌是世界范围内最常见的女性癌症之一。宫颈癌中约70 % - 80 %为宫颈鳞状细胞癌( cervical squamous cell carcinoma，CSCC )，20 % - 25 %为腺癌，其余为腺鳞癌和罕见的组织学类型。宫颈鳞状细胞癌（CSCC）最常见的远端转移站点是淋巴结，一旦发生淋巴结转移，患者的5年生存率会从95%骤降至33.3%左右，是临床治疗的主要挑战。

淋巴管生成（Lymphangiogenesis）是肿瘤细胞实现淋巴结转移的“先决步骤”，如同修建一条通往淋巴结的“高速公路”。成纤维细胞生长因子2（FGF2）是一个已知的促淋巴管生成因子，在包括CSCC在内的多种癌症中，其高表达与淋巴结转移和不良预后密切相关。然而，FGF2在CSCC中异常高表达的上游调控机制尚不清晰。

环状RNA（circRNA）是一类具有共价闭合环状结构的非编码RNA，其功能作为分子“海绵”或蛋白质“诱饵”参与肿瘤进展。

2. 研究内容与核心发现

本研究通过精巧的体内外实验，层层递进，揭示了“LNMAC-HDAC1-FGF2” 这条全新的信号轴。

• LNMAC的发现与临床相关性

筛选与验证：研究者通过构建体内淋巴结转移小鼠模型，筛选出一个在高转移性CSCC细胞中显著上调的circRNA，并将其命名为LNMAC。

临床关联：在201例CSCC临床样本中，LNMAC在癌组织、伴有淋巴血管间隙浸润（LVSI）和淋巴结转移的样本中表达显著升高。高表达LNMAC的患者总生存期更短，明确了其作为不良预后生物标志物的潜力。

• LNMAC的功能获得与功能缺失实验

在动物模型中，过表达LNMAC能显著增强CSCC细胞的淋巴结转移能力，并促进肿瘤内和肿瘤周围淋巴管（LYVE-1+）的生成。

相反，利用RfCas13d系统敲低LNMAC，则能有效抑制高转移细胞的淋巴结定植和淋巴管生成。

• 分子机制深度解析：LNMAC如何“遥控”FGF2？

关键互作蛋白的发现：RNA Pull-down联合质谱分析发现，LNMAC在细胞质中与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）直接结合。

独特的表观遗传调控模式：通常，HDAC1在细胞核内通过去乙酰化作用抑制基因转录。本研究发现，LNMAC像“分子胶水”一样“粘住”了HDAC1， specifically 通过其C端结构域（含核定位信号NLS）结合，阻碍了Importin α6/8介导的HDAC1核转运，将其“囚禁”在细胞质中。

FGF2转录激活：HDAC1无法进入细胞核，导致其在FGF2基因启动子区域的富集显著减少，进而使得启动子区域的组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）水平升高，最终表观遗传性地激活了FGF2的转录和分泌。

功能挽救实验：构建不能结合HDAC1得LNMAC突变体后，其促进淋巴管生成和转移的能力完全丧失，证明了LNMAC与HDAC1的相互作用是功能执行的关键。

• 转化医学价值：靶向FGF2的有效性

研究进一步证明，无论是通过基因敲低还是使用中和性抗FGF2单克隆抗体（3F12E7）阻断FGF2的功能，都能有效逆转LNMAC过表达所诱导的淋巴管生成和淋巴结转移。这为LNMAC高表达的CSCC患者提供了潜在的靶向治疗策略。

机制原理图[1]。

LNMAC可以与HDAC1结合并抑制其核转位，从而导致FGF2介导的淋巴管生成增加和CSCC的淋巴结转移。

3. 结论与启示

本研究不仅发现了一个重要的促癌circRNA——LNMAC，更重要的是揭示了一种由细胞质内circRNA介导的、不依赖于HDAC经典核内酶活性的表观遗传调控新机制。LNMAC通过“扣押”HDAC1，间接改变了核内靶基因的表观状态，如同一名“场外指挥”，精准调控了CSCC的淋巴转移进程。该研究为理解circRNA的功能提供了新视角，也为CSCC淋巴结转移的诊断和治疗带来了新的生物标志物（LNMAC）和潜在治疗靶点。

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在本研究中，原位杂交（ISH） 技术是确认LNMAC在组织切片中表达定位和水平的关键证据。作者通过ISH直观地展示了LNMAC在伴有淋巴结转移的CSCC组织中显著高表达。文中用于ISH实验的特异性探针由泓迅生物合成。

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[1] Zhang C, Yuan L, Wen W, Shao C, Liao Y, Jia Y, Zhao X, Liao Y, Xu D, Chen L, Yang G, Jiang H, Wang W, Yao S. LNMAC Promotes Cervical Squamous Cell Carcinoma Lymphatic Metastasis via Epigenetic Regulation of FGF2-Induced Lymphangiogenesis. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(38):e2404645.