序言

家族性乳糜微粒血症（FCS）是一种严重的罕见疾病。据估计，美国有6500人（百万分之一至百万分之二）患有遗传或临床FCS，其特征是甘油三酯水平可能比正常水平高10至100倍，导致发生急性，复发性和潜在致命性胰腺炎的风险大大增加。

2025年11月18日 (加州帕萨迪纳) Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准小干扰 RNA (siRNA) 药物 REDEMPLO（plozasiran）普乐司兰钠注射液作为饮食疗法的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症 (FCS) 成人患者的甘油三酯水平。REDEMPLO是FDA批准的第一种也是唯一一种针对FCS患者的siRNA药物，可以在家中自我管理，每三个月进行一次简单的皮下注射。REDEMPLO（plozasiran）是一种小干扰RNA（siRNA）治疗剂，靶向APOC3基因，该基因编码载脂蛋白C-III（apoC III）蛋白。载脂蛋白C III在肝脏中产生，并通过减缓甘油三酯的分解和清除来提高甘油三酯水平。通过沉默APOC3，Redemplo可显着降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的甘油三酯并降低急性胰腺炎的风险。

Plozasiran给药48周脂质和脂蛋白的变化[1]

FDA的一纸批准，再次让类似（FCS）的极罕见疾病走进大众视野。全球行业的目光聚焦于新药REDEMPLO（plozasiran），这不仅是一款新疗法，更是RNA干扰（RNAi）疗法从科学概念迈向普惠医疗的一个里程碑。患者仅需每三个月在家中自行皮下注射一次，即可显著降低危及生命的超高甘油三酯水平，预防致命性胰腺炎。这背后，是一场持续近二十年的、关于如何让RNA分子成为精准医疗利器的技术革命。

RNA疗法的转变

从“不可成药”到“精准狙击”

传统小分子药物和抗体药通常靶向蛋白质，但许多疾病根源在于基因的异常表达。对于由特定基因过度表达引起的罕见病，直接沉默其信使RNA（mRNA）是更根本的策略。RNA疗法，特别是小干扰RNA（siRNA），正是这样的“基因剪刀手”，能在转录后水平精准降解靶标mRNA，从源头阻止致病蛋白的产生。

人工合成小干扰RNA ( siRNA )介导的敲低机制示意图[2]

第一代siRNA药物（如2018年获批的Patisiran）证明了该路径的可行性，但其早期挑战也很明显：稳定性差、易被降解、需要复杂的脂质纳米粒（LNP）包裹并通过静脉频繁给药，且主要局限于肝脏靶向。

技术驱动的迭代

第二代siRNA的核心突破

REDEMPLO所代表的第二代siRNA疗法，标志着多项核心技术的成熟与整合，解决了初代产品的关键瓶颈：

• 化学修饰的飞跃：通过广泛而精确地引入2′-O-甲基、2′-氟代等糖环修饰以及硫代磷酸酯骨架，大幅增强了RNA分子的核酸酶抗性，延长了其在体内的半衰期，实现了从“月”到“季”甚至更长的给药间隔。

• 设计规则的深化：对siRNA双链结构（如链长、末端化学）、正义链与反义链的负载优化，以及更精细的化学修饰模式，共同提升了其进入RNA诱导沉默复合体（RISC）的效率，在增强疗效的同时，最大限度地降低了脱靶效应和免疫原性风险。

• 靶向递送的进化：GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统的优化是推动肝靶向siRNA成功商业化的关键。通过将siRNA与特异性结合肝细胞表面ASGPR受体的GalNAc配体共价连接，实现了高效、特异的肝脏摄取。第二代GalNAc技术亲和力更高，使得皮下注射即可达到强效持久的基因沉默，极大提升了患者依从性和生活质量。

超越肝脏

罕见病治疗的新边疆

当前获批的RNA疗法大多聚焦于肝脏表达的靶点。然而，罕见病的挑战远不止于此。中枢神经系统（CNS）、肌肉、眼部等组织的疾病，急需突破递送壁垒。行业的前沿热点正聚焦于：

• 血脑屏障（BBB）穿梭技术：开发新型肽段、抗体或适配体作为“特洛伊木马”，帮助RNA药物进入大脑，为亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病带来希望。

• 肌肉与心脏靶向：通过新型脂质或配体偶联，将药物精准递送至肌纤维或心肌细胞，拓展杜氏肌营养不良、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）心肌病等的治疗选择。

• 新型RNA模态的探索：除了siRNA，反义寡核苷酸（ASO） 在剪接修饰（如脊髓性肌萎缩症治疗）上已获成功，而mRNA疗法和环状RNA等新兴平台，则为补充功能性蛋白或进行更复杂的调控提供了全新工具箱。

泓迅生物

赋能下一代RNA解决方案

在这场由技术驱动的医疗变革中，从靶点发现到最终药品的生产，每一个环节都离不开精密的设计与可靠的制造。作为深耕合成生物学与核酸技术多年的专家，泓迅生物致力于为全球合作伙伴提供从序列设计优化、高级化学修饰核苷酸合成、到工艺开发与规模化生产的一站式RNA解决方案。

我们深刻理解，一个成功的RNA药物分子，是其生物信息学设计、化学修饰策略、递送系统适配及生产工艺的完美统一。

泓迅生物凭借在核酸化学、酶学工艺和质控分析上的深厚积累，助力合作伙伴加速从靶点验证到临床前研究乃至商业化生产的进程，共同将更多如REDEMPLO般改变生命的疗法，带给亟待希望的罕见病患者群体。

结语

从每几周一次的静脉输注，到每季度一次的家庭皮下注射；从治疗单一肝病，到向中枢神经、心血管等复杂系统进军——RNA疗法的进化史，是一部技术创新驱动医疗普惠的史诗。随着递送技术的持续突破和化学修饰的日益精进，我们有理由相信，未来十年，RNA疗法将为更多“无药可医”的罕见病，点亮一盏明灯。

Reference

[1] Gaudet D, Pall D, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for Severe Hypertriglyceridemia: The SHASTA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Jul 1;9(7):620-630.

[2] Friedrich M, Aigner A. Therapeutic siRNA: State-of-the-Art and Future Perspectives. BioDrugs. 2022 Sep;36(5):549-571.