25年前，化学家K. Barry Sharpless在《Angewandte Chemie》上首次提出“点击化学”（Click Chemistry）的概念，描绘了一个近乎理想化的愿景：化学反应应当像安全带“咔哒”扣上那样干脆利落，分子之间无需严苛的条件控制就能轻松连接在一起。然而，这个构想在当时被不少人斥为“宣传噱头”。

2022年，诺贝尔化学奖颁给了点击化学。Sharpless、Meldal 和 Bertozzi 三人共享这一荣誉——其中 Sharpless 更是继2001年之后，第二次站上斯德哥尔摩的领奖台。

25年后的今天，这项曾被嘲笑的“傻”主意，已经成为化学合成领域的基石之一，并悄然渗透进医药、材料、生物乃至能源等关乎人类未来的关键领域。

这篇文章，就带你回顾这场悄然改变世界的化学反应革命。

CuAAC反应：点击化学的里程碑

点击化学这个名字听起来颇为现代，但它的核心思想其实可以理解为 “精准、高效、干净” 。其终极目标，是让化学合成变得像搭乐高积木一样简单。

Sharpless 在2001年的那篇综述中1，为点击化学列出了近乎苛刻的标准：模块化、产率极高、副产物无害、反应条件温和（最好在水中进行）、易于分离、立体专一性……当时不少人觉得这是痴人说梦。

2002年，Sharpless 团队2与梅尔达尔团队3几乎同时独立地报道了一个名为“铜催化叠氮–炔环加成（CuAAC）”的反应。叠氮化物和端炔，在亚铜离子的催化下，像两块磁铁一样精准结合，生成一个极其稳定的五元环——1,2,3-三唑。产率常超过95%，副产物仅为一分子水（如果使用末端炔烃），对氧气和水不敏感，甚至可以在纯水中进行。

最关键的是，叠氮和炔基在普通有机分子里几乎不与其他官能团反应，这意味着化学家可以提前把它们“藏”在任意分子上，需要连接时再加入铜催化剂，一触即发。

CuAAC完美契合了原子经济性的所有要求，也成了点击化学第一块、也是最著名的“黄金标准”。

从 CuAAC 到生物正交化学

CuAAC 虽好，但铜有毒，无法用于活细胞。Bertozzi 在2003年提出了“生物正交化学”——要求反应不干扰生命体系的正常代谢4。她利用叠氮这一理想的生物正交“把手”，开发了无铜催化的 Staudinger 连接反应，成功在活细胞表面完成分子连接。后续更高效的 SPAAC（张力促进叠氮–炔环加成）进一步优化了这一策略。

借助生物正交化学，科学家可以在活细胞中给蛋白质、聚糖或RNA贴荧光标签，设计肿瘤部位才激活的前药，甚至研究神经细胞糖萼与疾病的关系。正是这一突破，让 Bertozzi 与 Sharpless、Meldal 共同站上2022年诺贝尔奖领奖台。点击化学从此从烧瓶走进生命，成为化学生物学的支柱之一

点击化学工具箱的扩展：SuFEx与PFEx

2014年，Sharpless 团队报道了第二代点击化学反应——硫(VI)氟交换（SuFEx）5。该反应通过硫–氟键与亲核试剂的交换形成硫–氧或硫–氮连接，无需金属催化剂，在水相和生理条件下稳定。SuFEx 已用于高通量筛选新型分子胶，诱导靶向蛋白降解。

2023年，Sharpless 团队又报告了磷氟交换反应（PFEx）6，进一步扩展了点击化学的反应类型。点击化学并非固定不变的单一反应，而是一套不断增长的“可靠连接”工具箱。

点击化学的主要应用领域

1.临床转化

就在今年（2026年），点击化学在临床转化领域再现重大突破。麦吉尔大学华人团队在《Nature》上发表研究7，利用点击化学，提出了名为“点击凝血”（Click Clotting）的新策略。该方法利用反式环辛烯与四嗪之间的超快反应，在数秒内将红细胞共价交联为坚韧的细胞凝胶，形成工程化血凝块（EBC）。这种血凝块在5秒内即可形成，其抗断裂韧性提升13倍、黏附能提升4倍，不仅能快速止血，还能促进组织再生、减轻炎症和异物反应，并预防术后粘连。

2.药物发现

基于CuAAC的化合物库构建已成为制药行业常规技术。在抗体–药物偶联物（ADC）领域，点击反应实现定点偶联，多个ADC药物已进入临床试验。

3.生命科学与化学生物学

生物正交点击化学用于活细胞中蛋白质、聚糖和RNA的荧光标记，以及蛋白–蛋白相互作用研究。典型示例：代谢聚糖工程引入叠氮，经无铜点击反应实时追踪糖蛋白动态分布。

4.材料与能源

点击反应用于合成复杂聚合物支架、精准修饰纳米颗粒及锂金属电池固态电解质，提升能量存储与催化性能。

泓迅生物—点击化学

基于叠氮、炔烃、DBCO、BCN及四嗪-TCO等点击化学核心基团，泓迅生物提供寡核苷酸、小分子的叠氮/炔基修饰合成，以及CuAAC/SPAAC反应优化，实现分子精准连接，应用于ADC定点偶联、生物材料修饰及代谢聚糖工程。

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References

1. Kolb, H.C., Finn, M.G. and Sharpless, K.B. (2001), Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew. Chem. Int. Ed., 40: 2004-2021.

2. Rostovtsev, V.V., Green, L.G., Fokin, V.V., and Sharpless, K.B. (2002). A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective Ligation of Azides and Terminal Alkynes. Angew. Chem. Int. Ed., 41: 2596-2599.

3. Tornøe, C.W., Christensen, C., and Meldal, M. (2002). Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem., 67: 3057-3064.

4. Bertozzi, C. R. Chemical approaches to glycomics. Curr. Opin. Chem. Biol. 2003, *7*, 48–55.

5. Dong, J., Krasnova, L., Finn, M. G., & Sharpless, K. B. Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry. Angewandte Chemie International Edition 2014, *53*, 9430–9448.

6. Sun, S.; Homer, J.A.; Smedley, C.J.; Cheng, Q.-Q.; Sharpless, K.B.; Moses, J.E. Phosphorus Fluoride Exchange: Multidimensional Catalytic Click Chemistry from Phosphorus Connective Hubs. Chem 2023, *9* (8), 2128–2143.

7. Jiang, S., Bao, G., Yang, Z. et al. Engineering tough blood clots for rapid haemostasis and enhanced regeneration. Nature (2026).